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Teflonkanüle in das subkutane Fettgewebe der vorderen oder seitlichenBauchwand des Patienten.Die Einstichstelle der Kanüle sollte immer desinfiziert, und der Katheterregelmäßig, alle 2-3 Tage, erneuert werden.In speziellen mehrtägigen ambulanten oder stationären erPumpe,entsprechendeHygienemaßnahmen und die Kenntnisse und Fertigkeiten zur regelmäßigenBlutzuckerselbstkontrolle. Er muss die Insulinpumpe, abhängig von seinenLebensumständen, bedienen. Während der Behandlung mit der senentsprechenddieInsulinabgabe programmieren. Die Blutzuckermessungen und die entsprechendeInsulinanpassung müssen vom Pumpenträger im Weiteren selbst vorgenommenwerden. Deshalb sollten dem Diabetiker die Prinzipien einer annwederentstehendeBlutzuckerschwankungen selbstständig identifizieren, noch den Blutzuckerwieder normalisieren. An Geräten, die eigenständig den Blutzucker messen unddaraufhin die entsprechende Insulinmenge abgeben, wird gearbeitet. DieseFunktion nennt man auch Closed-Loop-System. Durch die Entwicklung vonBlutglukose-Sensoren ist die Verwirklichung solcher Funktionen einen großenSchritt näher gerückt, sodass man schon in naher Zukunft mit der Entwicklungsolcher Closed-Loop-Systeme rechnen kann.A.Implantierbare PumpensystemeDie Behandlung des insulinpflichtigen Typ-I-Diabetes wird seit 1977 mit Hilfe vonexternen Insulinpumpen praktiziert. Im Jahre 1980 wurde die erste Implantationeiner Pumpe zur Insulinsubstitution durchgeführt. 1981 erhielten die erstenPatienten eine implantierbare Pumpe für einen intraperitonealen Zugang (17).Eine implantierbare Insulinpumpe funktioniert wie eine externe Pumpe - nur mitdem Unterschied, dass sie abdominell direkt unter der Haut implantiert und dasInsulin, anstatt in das subkutane Gewebe, in die Peritonealhöhle abgegebenwird. Die Pumpe ist handtellergroß und wird mithilfe einer Fernbedienung6

programmiert und gesteuert. Implantierbare Pumpensysteme kommen imVergleich zu externen Pumpensystemen noch selten vor. Vor allem für Patienten,deren Stoffwechselprobleme mit anderen Methoden der Insulinsubstitution nichtgelöst werden können, eignet sich die implantierbare Pumpe (33). Auch hier wirdversucht mit verbesserten implantierbaren Pumpen und implantierbarenGlukosesensorsystemen in Zukunft ein geschlossenes System herzustellen(Closed-Loop-System). Der Vorteil gegenüber externen pielvonGlukosemessungundInsulinresorption.B.Vor- und Nachteile der CSII-TherapieDie kontinuierliche subkutane Insulininfusion hat für den Diabetiker viele Vorteile.Im Gegensatz zur Therapie mit Insulininjektionen können eine verbesserteBlutzuckereinstellung, eine erhöhte Lebensqualität und eine verringerte Anzahlvon schweren Hypoglykämien beobachtet werden (5,23,25,26,42). Günstig sinddie geringe im Körper vorhandene Insulinmenge und die fein steuerbareInsulinzufuhr. Die bedarfsgerechte, nächtliche Basalrate, die jeder Patientindividuell bestimmen kann, führt zu einem starken Rückgang der nächtlichenHypoglykämien. Bei korrekter Blutzuckereinstellung konnten die morgendlichenNüchternblutzuckerwerte unter Pumpentherapie im Normbereich gehaltenwerden (25). Die meisten Patienten beginnen eine Insulinpumpentherapie, umflexibel auf unterschiedliche Alltags- und Berufssituationen (z. B. Schichtdienst)reagieren zu können. Wechselnde Arbeitsbedingungen und Änderungen desBiorhythmus lassen sich besser kontrollieren. Sportliche Aktivitäten können ohnelange Vorplanung ausgeführt werden. Frühes Zubettgehen und langesAusschlafen sind möglich. Die Patienten sind psychischen und physischenBelastungen besser gewachsen und beschreiben ein positiveres Gesundheitsund Selbstwertgefühl. Dadurch kommt es zu einer Verbesserung derLebensqualität. Außerdem lassen sich die postprandialen hyperglykämischenPhasen unter CSII-Therapie verkürzen und verringern (26). In einigen Studien7

konnte ebenfalls eine Verbesserung der HbA1c-Werte ermittelt werden(23,26,42).Als Nachteile empfinden die Patienten das ständige Tragen der externen Pumpeam Körper. Sie sind in ihren alltäglichen Lebenssituationen eingeschränkt undmüssen bei bestimmten Handlungen, wie z. B. Schwimmen oder Duschen, diePumpe ablegen oder verschiedene Sicherheitsvorschriften beachten. Auch sindsie durch die Pumpe in der Öffentlichkeit als Diabetiker erkennbar. Der Patient istvon der Technik der Pumpe abhängig und muss sich auf diese einstellen. UmUnsicherheiten bei Defekten der Pumpen zu vermeiden, muss der Umgang mitAlarmsituationen trainiert werden. Weiterhin besteht die Gefahr von Allergien,Infektionen und Abszessen, falls die Hygienevorschriften im Umgang mit denKanülen nicht eingehalten oder die Lagedauer überschritten werden. DiePatienten sind auch bei dieser Therapieform aufgefordert regelmäßige, zum Teilhäufigere Blutzuckerkontrollen durchzuführen. Ansonsten kann es im Vergleichzur konventionellen oder intensivierten Insulintherapie zu einer schnellerenEntwicklung von unerwarteten ketoazidotischen Stoffwechselentgleisungenkommen.Daraus kann man folgern, dass eine wichtige Voraussetzung für die erfolgreicheDurchführung einer intensivierten Insulintherapie die geeignete und individuelleSchulung der Diabetiker darstellt (34).C.Schulung für die CSIIFür diese Schulung und für einen damit zusammenhängenden Therapieerfolgmuss der Patient dem Verfahren gegenüber positiv eingestellt sein. Eine großeMotivation ist für den Patienten der Wegfall des ständigen alltäglichen„Spritzens“. Es muss ihm jedoch bewusst sein, dass er zur dauerhaftenKooperation während der Schulung bereit sein muss, um anschließendselbstständig mit der Pumpe arbeiten zu können. Von dem Schulungsteilnehmerwerden Geduld und Ausdauer verlangt. Mindestens vier Blutzuckermessungenmüssen täglich in der Schulungsphase durchgeführt werden. Diese finden jeweilsvor den Mahlzeiten und vor dem Schlafengehen statt. Unter Umständen muss8

auch in der Nacht der Blutzuckerwert dokumentiert werden. Bei der Schulung inder Universitätsklinik Düsseldorf wird die erforderliche technische Fähigkeit imUmgang mit der externen Pumpe und deren Programmierung seit Jahrenerfolgreich erlernt. Die Patienten erhalten Kenntnisse über den Diabetes mellitusund werden mit den dazugehörigen Problemen konfrontiert. Sie erlernen denUmgang mit der Insulinpumpe in Situationen, die besondere Aufmerksamkeitverlangen, wie z.B. beim Sport und bei Krankheiten. Durch ein umfassendesTraining kann man so Komplikationen im Alltag vorbeugen.D.PatienteneignungNicht jeder Diabetiker ist für die CSII-Therapie geeignet. Mangelhafte Motivationund Zuverlässigkeit stellen Kontraindikationen dar. Auch kann man eine solcheTherapie nicht bei psychisch Kranken oder Patienten mit intellektuellen Defizitendurchführen. Hier scheitert schon die unumgängliche Schulung.Empfohlen wird die Therapie Patienten mit sich abzeichnenden diabetischenSpätkomplikationen, da die gute Stoffwechseleinstellung unter CSII das Risikoeines Neuauftretens oder einer Verschlimmerung der Folgeerkrankungen senkt.Die Behandlungsform mit der externen Insulinpumpe ist von besonderem Vorteilfür Diabetiker mit häufigen und schweren Hypoglykämien (6,42).Wie schon erwähnt, ist die Insulinpumpe auch eine Bereicherung für aktiveMenschen, die den Wunsch nach mehr Flexibilität und Lebensqualität verspüren(10). Für Patienten, die durch eine bisher durchgeführte intensiviertekonventionelle Therapie mit Insulininjektionen keine ideale Blutzuckereinstellungerhielten, bedeutet diese Methode die Möglichkeit einer deutlichen Verbesserung(31). In zwei Metaanalysen wurde die Blutzuckerkontrolle bei verschiedenenTherapieformen untersucht. Diese war bei der CSII-Therapie im Gegensatz zurkonventionellen Therapie verbessert (26,42).Bei der Wahl der richtigen Pumpe muss der Patient an seine eigenenBedürfnisse denken und sich individuell beraten lassen. Es zeigt sich, dass dieeinzelnen Pumpenmodelle Unterschiede in Handhabung und Tragekomfortaufweisen.9

Die Insulinpumpen wurden zum Zeitpunkt der Studie in Deutschland vonverschiedenen Firmen angeboten (Fa. Medtronic-Minimed, Fa. Dahedi, Fa.Roche-Disetronic)E.Auswahl des Insulins für die CSIIAls Insulin wurde bei der CSII-Therapie in der Abteilung für Stoffwechsel undErnährung der Universitätsklinik Düsseldorf vor allem Normalinsulin benutzt. Esexistieren zwei Konzentrationsformen, U 40 und U 100.1. HumaninsulinDas Humaninsulin besteht aus 51 Aminosäuren und hat ein Molekulargewichtvon 5808. Es setzt sich aus einer A- und einer B-Kette zusammen, die über zweiDisulfidbrücken miteinander verknüpft sind. Als Eiweißkörper bildet das Insulineine komplexe Primär-, Sekundär- und Tertiärstruktur. Durch Proteasen kommtes zur spezifischen und unspezifischen Aufteilung des Insulins. Bei oralerVerabreichung ist ein schneller Abbau im Magen-Darm-Trakt die Folge, weshalbtherapeutische Applikationen bisher nur parenteral erfolgen konnten.Das Proinsulin ist die einkettige Vorstufe des Insulins. Durch Abspaltung eines CPeptids vom Proinsulin, welches die A- und B-Kette verbindet, entsteht dasInsulin. Dieses ist bei einem ph-Wert von 2-3 klar löslich und hat einFällungsmaximum am isoelektrischen Punkt beim ph-Wert von 5,4. Bei einerweiteren Zunahme des ph-Wertes geht das Präparat wieder in den löslichenZustand über.Die ersten „Insulinlösungen“ wurden von Banting und Best zusammen mit demChemiker Collip in einem Labor in Toronto hergestellt. Sie gewannen das Insulinaus tierischen Pankreata.Normalinsulin ist ein kurzwirksames Insulin. Es erreicht seine Initialwirkung beisubkutaner Applikation nach ca. 30 min und sein Wirkungsmaximum nachungefähr 1-3 Stunden. Die Wirkungsdauer beträgt 5-8 Stunden. Das Insulin liegtals Hexamer vor. Nach Applikation in das Unterhautfettgewebe führt dies zu einerverlangsamten Aufnahme des Insulins in die Blutgefäße.10

Zu der Gruppe der Normalinsuline gehören u. a. die Insuline HuminsulinNormal , Insulin B. Braun ratiopharm Rapid , Berlinsulin H Normal , InsulinActrapid HM und Insuman Rapid .2. Kurzwirksame InsulinanalogaDurch die Veränderung von Aminosäurenposition des Humaninsulins entwickelteman sogenannte Insulinanaloga. Diese haben die Eigenschaft verloren rDimereimSubkutangewebe vor. Physiologisch wirksam sind nur die in die Blutbahndiffundierenden Monomere. Daraus resultiert eine schnellere Resorption desInsulins in die Gefäße. Zum Zeitpunkt der Studie existierten zwei kurz wirkendeInsulinanaloga für die Therapie des Diabetes mellitus: Das Insulin-Lispro(Humalog ) und das Insulin Aspartat (Novorapid ).a) Lispro-Insulin U 100 (Humalog )Seit 1996 ist das Insulin Lispro (Humalog der Fa. Eli Lilly & Co) in Deutschlandzugelassen. Das Insulin-Analogon wird auch in der Pumpentherapie verwendet.Lispro existiert als gentechnologisch hergestelltes Insulin, das mithilfe desAustausches der beiden Aminosäuren Prolin und Lysin an Position B28 und B29an der B-Kette des Insulinmoleküls entstanden ist. Nach subkutaner Injektionwird es schneller als Normalinsulin aus dem Unterhautgewebe freigesetzt. DasInsulin Lispro liegt sofort als Monomer vor und es kommt zu einerBeschleunigung der Resorption ins Blut.Dies führt zu frühzeitig auftretenden, höheren Insulinkonzentrationen bei kürzererWirkdauer.Bei der Behandlung des Diabetes mellitus spielt das Insulin Lispro zunehmendeine größere Rolle (8,11,21,40).11

F.Erfahrungen mit Insulin Lispro in der CSII-TherapieBisherige Studien zur Therapiequalität einer Insulinpumpentherapie (CSII) mitLispro-Insulin zeigten eine bessere postprandiale Blutzuckereinstellung sowieeine Abnahme hypoglykämischer Ereignisse auf (15,16,27). Es liegt aber nureine doppelblinde Cross-over Studie nach einem aussagekräftigen Design vor,die auch eine signifikante Erniedrigung des HbA1c unter Lispro verzeichnet (44).In dieser Studie wurden jedoch über 50% Patienten eingeschlossen, die bisherkeine Erfahrung mit der CSII-Therapie hatten. Außerdem wurden Diabetiker mitschweren Hypoglykämien ausgeschlossen. Die Anzahl hypoglykämischerEreignisse unter Lispro war im Vergleich zu Humaninsulin reduziert, derUnterschied war allerdings nicht signifikant. Schwere Hypoglykämien und eindeutlich signifikanter Unterschied der Insulintagesdosis traten in der Studie nichtauf. Darüber hinaus geben die Autoren keinerlei Hinweise zu Änderungen derLebensqualität unter Lispro.In einer weiteren diesmal offenen, randomisierten Cross-over Studie mit 113Patienten, wurden bei der CSII-Therapie signifikant niedrigere postprandialeBlutzuckerwerte unter Lispro im Vergleich zu Humaninsulin gemessen. BeimHbA1c–Wert konnte zwar eine stärkere Senkung unter Lispro, aber keinsignifikanter Unterschied dargestellt werden (30).Das Gleiche gilt auch für die Anzahl der gemessenen Hypoglykämien.Für die genauere Beurteilung der oben angesprochenen Aspekte, wieHypoglykämien, HbA1c–Wert, postprandiale Blutzuckerwerte, Insulindosis undLebensqualität bei einer CSII-Therapie mit Lispro, ist eine länger andauerndeInsulin vergleichende Doppelblindstudie sinnvoll.12

III.Fragen der Studie1. Ist unter einer Therapie mit dem Insulinanalogon Lispro im Vergleich zumHumaninsulin eine Verbesserung der Stoffwechseleinstellung, gemessenan den HbA1c – Werten, zu erreichen?2. Kann unter der Lisprotherapie mit einem Abfall der Häufigkeit vonschweren und leichten Hypoglykämien gerechnet werden?3. Gibt es Unterschiede zwischen den beiden Therapiearten bezüglich derakuten Komplikationen (Abszesse, Ketoazidose)?4. Kommt es unter der Therapie mit Lispro zu einer Änderung derInsulindosis und der Basalrate?5. Können die Studienteilnehmer das ihnen unbekannte Insulin am Endejeder Phase richtig identifizieren?6. Gibt es für die Patienten während beiden Therapieformen einenUnterschied hinsichtlich der Lebensqualität?7. Bewirkt Lispro eine Verbesserung der postprandialen Blutzuckerwertewährend der Studie?13

IV. Material und nninsgesamt32PatientenderInsulinpumpenambulanz der Abteilung für Stoffwechsel und Ernährung an derHeinrich-Heine-Universität Düsseldorf teil. Bei allen Patienten lag ein Diabetesmellitus Typ I vor. Sie wurden mindestens 6 Monaten vor Studienbeginn IIumgestellt.AlleStudienteilnehmer nahmen an einer 5-tägigen Schulung zur CSII-Therapie inder Universitätsklinik Düsseldorf teil (s. o.).Die Patienten der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf wurden unabhängig vonder Art des Insulins nicht angewiesen strenge Diätvorschriften oder einen SpritzEss-Abstand einzuhalten.Es fand eine eingehende Aufklärung und die anschließende schriftlicheEinwilligung aller Teilnehmer statt. Das Vorgehen wurde der zuständigenEthikkommission vorgelegt und von dieser bewilligt.B.AusschlusskriterienAls Ausschlusskriterien für die Studie wurden folgende Punkte festgelegt: Alter unter 18 und über 65 Jahren, bestehende oder geplante Schwangerschaft, Stillzeit, fehlende Compliance hinsichtlich der Blutzuckertestungen und desProtokollierens der BZ - emitschwerenUnterzuckerungen wurden von einer Studienteilnahme nicht ausgeschlossen.14

C.Drop OutsWährend der Studie haben fünf Patienten mit den Nummern 6, 10, 26, 29 und 30die Studie abgebrochen. Zwei dieser Patienten konnten durch berufliche undprivate Verpflichtungen die häufigen Studientermine nicht wahrnehmen.Eine Patientin wurde im Verlauf der Studie schwanger und musste aufgrunddieses Ausschlusskriteriums die Studie beenden. In der zweiten Studienphasehatten zwei Teilnehmer Schwierigkeiten mit der Umstellung auf das neue ihnenunbekannte Insulin und mit der Kontrolle der damit iges StudienkollektivNach einem ausführlichen Aufklärungsgespräch über die Durchführung derStudie haben 32 Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus die Einwilligung zurTeilnahme gegeben und gleichzeitig die Einschlusskriterien erfüllt.Vor Beginn der Studie füllten alle Teilnehmer einen Anamnesebogen aus undwurden körperlich untersucht. Nachfolgend sind die Ergebnisse diesesVerfahrens aufgezählt.1. Ergebnisse der Untersuchung bei StudieneinschlussOhne die Drop Outs bestand das endgültige Studienkollektiv aus 16 Männernund 11 Frauen. Sie hatten ein durchschnittliches Alter von 39,5 12,8 Jahren.Der jüngste Teilnehmer war 18 und der älteste Teilnehmer 62 Jahre alt. Eswurde ein mittleres Körpergewicht von 77 13,4 kg und einen body mass indexvon 24,8 3,2 kg/m2 gemessen. Die Durchschnittsgröße der Teilnehmer betrug176cm, wobei die größte Person eine Länge von 200 cm und die kleinste von160 cm maß. Zusätzlich wurden zu Beginn der Studie die Cholesterin-, HDL-,LDL-, Triglyzerid-, Proteinurie- und Kreatininwerte bestimmt. Hier betrugen der15

mittlere Cholesterinwert 196 mg/dl, der Maximalwert 298 mg/dl und derMinimalwert 126 mg/dl. Der mittlere Cholesterinwert ließ sich nochmalsaufteilen in die durchschnittlichen Werte von 61 mg/dl für das HDL und 116mg/dl für das LDL. Bei den Triglyzeriden konnte ein Mittelwert von 135 mg/dlermittelt werden, wobei hier das Maximum bei 339 mg/dl und das Minimum bei29 mg/dl lag. Die Proteinurieergebnisse ergaben den Durchschnittswert von84,96 mg, den maximalen Wert von 1498 mg und den minimalen Wert von 10mg im Spontanurin. Die Darstellung des Kreatinins brachte den mittleren Wertvon 0,96 mg/dl, den maximalen Wert von 1,8 mg/dl und den minimalen Wertvon 0,6 mg/dl hervor.16

Tabelle 1: Basisdaten bei StudieneinschlussHDLLDLBMITriglyzeride Kreatinin ProteinurieGewicht Cholesterininininin mg/dlin mg/dlin mgin kgin mg/dlmg/dl mg/dlkg/m²Pat.Nr.Größein 81Mittelwert 176,48 24,82SD9,723,247213477,4713,35196,4437,3961,04 115,5218,30 29,23800,712134,9665,780,960,2384,96284,32Tabelle 2: Basisdaten der 5 Drop Outs beiStudieneinschlussDropOuts Größein cmBMIHDL LDL TAGGewicht CholesterinKreatinin Proteinurieininininin kgin mg/dlin mg/dlin mgkg/m²mg/dl mg/dl 126481,2231717

Die Ausgangsblutdruckwerte waren für den systolischen Druck im Mittel 123 mmHg und für den diastolischen 78 mm Hg.Tabelle 3: Ausgangsblutdruckwerte bei 718192021222324252627MittelwertSDRR syst.in mm 20120116120140120130110130124116122,8911,5318RR diast.in mm 80808077,788,53

Die durchgeführte Prüfung des Berührungsempfindens mit dem SemmesWeinstein-Monofilament erbrachte bei 24 positive und bei 3 Studienteilnehmernnegative Ergebnisse.Tabelle 4: Monofilamentprüfung (1 ja; 0 nein) bei 111110111111111111

Eine implantierbare Insulinpumpe funktioniert wie eine externe Pumpe - nur mit dem Unterschied, dass sie abdominell direkt unter der Haut implantiert und das Insulin, anstatt in das subkutane Gewebe, in die Peritonealhöhle abgegeben wird. Die Pumpe is