Transcription

BAB 2KAJIAN PUSTAKA2.1 Benign Prostatic Hyperplasia (BPH)2.1.1 Insidensi & EpidemiologiBPH merupakan tumor jinak yang paling sering pada laki-laki,insidennya berhubungandengan usia. Prevalensi histologis BPH meningkat dari 20% pada laki berusia 41-50 tahun, 50%pada laki usia 51-60 tahun hingga lebih dari 90% pada laki berusia diatas 80 tahun. Meskipunbukti klinis belum muncul,namun keluhan obstruksi juga berhubungan dengan usia. Pada usia 50tahun 25% laki-laki mengeluh gejala obstruksi pada saluran kemih bagian bawah, meningkathingga usia 75 tahun dimana 50% laki-laki mengeluh berkurangnya pancaran atau aliran padasaat berkemih (Cooperberg, 2013).Gambar 2.1. Angka Kejadian BPH Berdasarkan Usia di Beberapa Negara(Roehrborn, 2012).6

7Di Rumah Sakit Umum Pusat Sanglah, Denpasar, selama tahun 2013 terdapat 103 pasiendengan BPH yang menjalani operasi, dari total 1161 pasien urologi yang menjalani operasi.Faktor-faktor resiko terjadinya BPH masih belum jelas, beberapa penelitian mengarahpada predisposisi genetik atau perbedaan ras. Kira-kira 50% laki-laki berusia dibawah 60 tahunyang menjalani operasi BPH memiliki faktor keturunan yang kemungkinan besar bersifatautosomal dominan, dimana penderita yang memiliki orangtua menderita BPH memiliki resiko4x lipat lebih besar dibandingkan dengan yang normal (Cooperberg, 2013).2.1.2 AnatomiProstat adalah organ genitalia pria yang terletak inferior dari buli-buli,di depan rektumdan membungkus uretra posterior. Berbentuk seperti buah kemiri dengan ukuran 4x3x2,5 cm danberat kurang lebih 20 gram. Kelenjar ini terdiri atas jaringan fibromuskular dan glandular yangterbagi dalam beberapa daerah atau zona,yaitu zona perifer,zona sentral, zona transitional, zonapreprostatik dan zona anterior (Mc Neal, 1988). Secara histopatologi, kelenjar prostat terdiri ataskomponen kelenjar dan stroma. Komponen stroma terdiri atas otot polos, fibroblas, pembuluhdarah, saraf dan jaringan interstitial yang lain. Prostat menghasilkan suatu cairan yangmerupakan salah satu komponen dari cairan ejakulat.Cairan ini dialirkan melalui duktussekretorius dan bermuara di uretra posterior untuk kemudian dikeluarkan bersama cairan semenyang lain pada saat ejakulasi. Volume cairan prostat merupakan 25% dari seluruh volumeejakulat.Prostat mendapatkan inervasi otonomik simpatis dan parasimpatis dari plexusprostatikus.Pleksus prostatikus menerima masukan serabut parasimpatis dari corda spinalis S2-4dan simpatis dari nervus hipogastrikus T10-L2. Stimulasi parasimpatis meningkatkan sekresikelenjar pada epitel prostat, sedangkan rangsangan simpatis menyebabkan pengeluaran cairan

8prostat ke dalam uretra posterior seperti pada saat ejakulasi. Sistem simpatis memberikaninervasi pada otot polos prostat,kapsula prostat dan leher buli-buli. Pada tempat tersebut banyakterdapat reseptor adrenergic α. Rangsangan simpatismempertahankan tonus otot polos tersebut.Jika kelenjar ini mengalami hiperplasia jinak atau berubah menjadi tumor ganas, dapat terjadipenekanan uretra posterior dan mengakibatkan terjadinya obstruksi saluran kemih (Cooperbergdkk, 2013).2.1.3 EtiologiEtiologi BPH belum sepenuhnya dimengerti, tampaknya bersifat multifaktor danberhubungan dengan endokrin. Prostat terdiri dari elemen epithelial dan stromal dimana padasalah satu atau keduanya dapat muncul nodul hiperplastik dengan gejala yang berhubungandengan BPH.Beberapa hipotesis yang diduga sebagai penyebab timbulnya hiperplasia prostat adalah:1) Teori DihidrotestosteronDihidrotestosteron atau DHT adalah metabolit androgen yang sangat penting padapertumbuhan sel-sel kelenjar prostat. Dibentuk dari testosteron didalam sel prostat oleh 5αreduktase dengan bantuan koenzim NADPH.DHT yang telah terbentuk berikatan denganreseptor androgen (RA) membentuk kompleks DHT-RA pada inti sel dan selanjutnya terjadisintesis protein growth factor yang menstimulasi pertumbuhan sel prostat.2) Ketidakseimbangan antara estrogen-testosteronPada usia yang semakin tua, kadar testosteron menurun sedangkan kadar estrogen relatiftetap sehingga perbandingan antara estrogen : progesteron relatif meningkat. Telah diketahuibahwa estrogen didalam prostat berperan didalam terjadinya proliferasi sel-sel kelenjar prostat

9dengan cara meningkatkan sensitifitas sel-sel prostat terhadap rangsangan hormon androgen,meningkatkan jumlah reseptor androgen dan menurunkan jumlah kematian sel-sel prostat(apoptosis). Hasil akhir dari semua keadaan ini adalah meskipun rangsanganterbentuknya sel-selbaru akibat rangsangan testosterone menurun, tetapi sel-sel prostat yang telah ada mempunyaiumur yang lebih panjang sehingga massa prostat jadi lebih besar.3) Interaksi stromal-epitelCunha (1973) membuktikan bahwa diferensasi dan pertumbuhan sel epitel prostat secaratidak langsung dikontrol oleh sel-sel stroma, mendapatkan stimulasi dari DHTdan estradiol,selsel stroma mensintesis suatu growth factor yang selanjutnya mempengaruhi sel-sel stroma itusendirisecara intrakrin atau autokrin serta mempengaruhi sel-sel epitel secara parakrin. Stimulasiitu sendiri menyebabkan terjadinya proliferasi sel-sel epitel maupun sel stroma.4) Berkurangnya kematian sel prostatPada jaringan normal terdapat keseimbangan antara laju proliferasi sel dengan kematiansel. Pada saat pertumbuhan prostat sampai pada prostat dewasa, penambahan jumlah sel-selprostat baru dengan yang mati dalam keadaan seimbang. Berkurangnya jumlah sel-sel prostatyang mengalami apoptosis menyebabkan jumlah sel-sel prostat secara keseluruhan menjadimeningkat sehingga menyebabkan pertambahan masa prostat.5) Teori Sel StemUntuk mengganti sel-sel yang telah mengalami apoptosis,selalu dibentuk sel-sel baru.Didalam kelenjar prostat dikenal suatu sel stem yaitu sel yang mempunyai kemampuanberproliferasi sangat ektensif.Kehidupan sel ini sangat tergantung pada keberadaan hormonandrogen sehingga jika hormone ini kadarnya menurun seperti yang terjadi padakastrasi,menyebabkan apoptosis.Terjadinya proliferasi sel-sel pada BPH dipostulasikan sebagai

10ketidaktepatnya aktivitas sel stem sehingga terjadi produksi yang berlebihan pada sel stromamaupun sel epitel.Observasi dan penelitian pada laki-laki jelas mendemontrasikan bahwa BPH dikendalikanoleh sistem endokrin, di mana kastrasi mengakibatkan regresi pada BPH dan perbaikan keluhan.Pada penelitian lebih lanjut tampak korelasi positif antara kadar testosteron bebas dan estrogendengan volume pada BPH. Hal ini berhubungan dengan peningkatan estrogen pada prosespenuaan yang mengakibatkan induksi dari reseptor androgen yang menjadikan prostat lebihsensitif pada testosteron bebas. Namun belum ada penelitian yang mendemontrasikanpeningkatan reseptor estrogen level pada penderita BPH (Cooperberg, 2013).6) Teori InflamasiSejak tahun 1937, terdapat hipotesa bahwa BPH merupakan peyakit inflamasi yangdimediasi oleh proses imunologi. Uji klinis terbaru juga menunjukkan adanya hubungan antaraproses inflamasi pada prostat dengan LUTS. Di Silverio mendapatkan 43% gambaran inflamasipada histopatologi dari 3942 pasien BPH. Sementara penelitian dari Daniels, dkk. menemukanadanya prostatitis pada 83% dari pasien dengan BPH. Dikatakan bahwa pasien dengan prostatitismemiliki risiko delapan kali lebih besar untuk terjadinya BPH.(De Nunzio dkk, 2011).Data penelitian menunjukkan bahwa pasien dengan inflamasi kronik pada prostat memilikirisiko lebih tinggi terhadap progresifitas BPH dan terjadinya retensi urin. Pada pasien denganvolume prostat yang kecil, hanya yang disertai dengan proses inflamasi yang mengalami gejalaobstruksi. Inflamasi prostat juga dikaitkan dengan pembesaran volume prostat, semakin beratderajat inflamasi, semakin besar volume prostat dan semakin tinggi nilai IPSS. Sampai saat inimasih belum dapat dijelaskan efek inflamasi terhadap LUTS (De Nunzio dkk, 2011).

112.1.4 PatologiBPH terbentuk pada zona transisional. Merupakan proses hiperplasi akibat daripeningkatan jumlah sel. Secara mikroskopik tampak pola pertumbuhan yang berbentuk noduleryang terdiri dari jaringan stromal dan ephitelial, stroma terdiri dari jaringan kolagen dan ototpolos (Cooperberg dkk, 2013).Penampilan komponen-komponen BPH secara histologis yang beragam menjelaskanpotensial respon terhadap pengobatan.Terapi dengan α-bloker memberikan respons yang baikpada pasien BPH dengan komponen dominan otot polos, sementara bila komponen yangdominan adalah ephitel, memberikan respons yang baik terhadap 5-α reduktase inhibitor.Penderita BPH dengan komponen dominan kolagen kurang respon terhadap medikamentosa.Gambar 2.2. Anatomi Kelenjar Prostat (Cooperberg, 2013)

12Pembesaran nodul pada zona transitional menekan zona luar pada prostat yangmengakibatkan terbentuknya surgical capsule. Kapsul ini memisahkan zona transisional denganzona perifer, dan juga merupakan batas dilakukannya prostatektomi terbuka.2.1.5 PatofisiologiKeluhan dari BPH diakibatkanoleh adanya obstruksi dan sekunder akibat dari responkandung kemih.Komponen obstruksi dapat dibagi menjadi obstruksi mekanik dan dinamik.Padahiperplasi prostat, obstruksi mekanik terjadi akibat penekanan terhadap lumen uretra atau leherbuli, yang mengakibatkan resistensi bladder outlet. Sebelum pembagian zona klasifikasi dariprostat, ahli urologi membagi menjadi 3 lobus yaitu 2 lobus lateral dan 1 lobus medial. Ukuranprostat pada pemeriksaan rectal toucher (RT) memiliki korelasi yang kurang terhadap timbulnyagejala, karena pada RT lobus medial kurang atau tidak teraba.Komponen obstruksi dinamik menjelaskan berbagai jenis keluhan penderita. Stroma prostatterdiri dari otot polos dan kolagen, yang dipersyarafi oleh saraf adrenergik. Tonus uretra parsprostatika diatur secara autonom,sehingga penggunaan α-blocker menurunkan tonus ini danmenimbulkan disobstruksi.Keluhan pada saat berkemih pada pasien BPH akibat dari respons sekunder kandungkemih. Obstruksi pada kandung kemih mengakibatkan hipertrofi dan hyperplasia dari ototdetrusor disertai penimbunan kolagen, pada inspeksi tampak penebalan otot detrusor berbetuksebagai trabekulasi, apabila berkelanjutan mengakibatkan terjadinya hernia mukosa diantara ototdetrusor yang mengakibatkan terbentuknya divertikel (Cooperberg dkk, 2013)

132.1.6 Gejala KlinisTidak semua BPH menimbulkan gejala. Sebuah penelitan pada pria berusia di atas 40tahun, sesuai dengan usianya, sekitar 50% mengalami hiperplasia kelenjar prostat secarahistopatlogis. Dari jumlah tersebut, 30-50% mengalami LUTS, yang juga dapat disebabkan olehkondisi lain (Roehrborn dkk, 2012)Gambar 2.3. Hubungan Antara BPH, LUTS, Pembesaran Prostat , dan ObstruksiKandung Kemih Pada Pria Berusia Lebih Dari 40 Tahun (Roehrborn, 2012).Gejala BPH terbagi menjadi gejala obstruktif dan iritatif. Gejala obstruksi berupahesistansi, penurunan pancaran urin, rasa tidak tuntas saat berkemih, double voiding, mengejansaat berkemih dan urin menetes setelah berkemih. Gejala iritatif berupa urgensi, frekuensi dannokturia (Cooperberg, 2013). Gejala-gejala tersebut disebut sebagai gejala saluran kemih bagianbawah atau Lower Urinary Tract Syndrome (LUTS).LUTS dapat dibagi menjadi gejala penampungan, pengosongan, dan pascamiksi.Umumnya, LUTS dikaitkan dengan adanya obstruksi yang diakibatkan oleh pembesaran kelenjarprostat. Namun penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa LUTS tidak hanya disebabkan oleh

14adanya kelainan pada prostat. Adanya gangguan dari kandung kemih dapat juga menyebabkanLUTS, misalnya peningkatan aktivitas otot detrusor, gangguan kontraktilitas pada fasepenampungan, dan penurunan aktivitas otot detrusor pada fase pengosongan. Kondisi lain baikkondisi urologis maupun neurologis juga dapat berkontribusi terhadap adanya LUTS (Roehrborndkk, 2012).Gambar 2.4. Penyebab LUTS pada Pria (Roehrborn dkk, 2012).Terdapat beberapa metode kuisioner yang tersedia saat ini bagi para klinisi untukmengukur tingkat gejala saluran kemih bagian bawah. Metode tersebut di antaranya adalahBoyarsky, Madsen–Iversen, Maine Medical Assessment Program (MMAP), Danishsymptomscore (DAN-PSS-1), AUA symptom score, IPSS, Bolognese instrument(Roehrborn dkk, 2012).International Prostate Symptom Score (IPSS), yang dikembangkan oleh AmericanUrological Association, merupakan kuisioner yang paling sering digunakan. IPSS merupakanpengembangan dari AUA symptom score yang ditambah dengan satu pertanyaan mengenaikualitas hidup. Telah dilaporkan bahwa IPSS merupakan metode yang dapat dipercaya dan

15cukup sederhana, di mana tidak dipengaruhi oleh tingkat pendidikan dan sosial demografi(Ozturk dkk, 2011).IPSS dibuat sedemikian rupa sehingga pasien dapat melengkapinya sendiri, dengan hasilyang lebih baik bila disertai dengan bantuan dari petugas kesehatan. Ozturk dkk membuktikanbahwa nilai dari IPSS yang dilengkapi oleh pasien sendiri dengan nilai IPSS yang dilengkapioleh pasien dengan bantuan petugas kesehatan tidak berbeda secara signifikan. IPSS saat initelah divalidasi dan diterjemahkan ke dalam bahasa yang berbeda-beda di banyak negara.Pedoman dari American Urological Association (AUA) menyatakan bahwa IPSSmerupakan kuisioner yang telah tervalidasi untuk digunakan dalam menilai tiga gejalapenampungan (frekuensi, nokturia, dan urgensi), dan empat gejala pengosongan buli (rasa tidaktuntas, intermiten, mengedan, dan pancaran yang lemah). IPSS juga menilai tingkat darigangguan yang dirasakan, dengan satu pertanyaan tambahan mengenai kualitas hidup(Roehrborn dkk, 2012).IPSS berisi tujuh pertanyaan mengenai gejala dan satu pertanyaan untuk menilai kualitashidup, dimana pasien dapat menilai keluhan secara kuantitatif dalam skala 0-5. Nilai maksimaldari IPSS adalah 35. Derajat gejala saluran kemih bagian bawah dikelompokkan menjadi tiga,nilai 0-8 derajat ringan, 9-19 derajat sedang, dan 20 ke atas derajat berat. IPSS hanya digunakanuntuk menilai beratnya gejala, dan bukan merupakan faktor diagnostik untuk menegakkanadanya BPH (Roehrborn dkk, 2012).Anamnesa yang lengkap dan mendalam dilakukan untuk menyingkirkan etiologi penyebabyang lain seperti ISK, neurogenik bladder, striktur uretra dan kanker prostat.Bozdar dkkmelakukan penelitian mengenai outcome dari TURP dalam hubungannya dengan LUTS. Daritotal 70 pasien dengan BPH yang disertai dengan keluhan LUTS, rata-rata IPSS pra operasi

16adalah 22,5 (rentang 20-35). IPSS pascaoperasi dievaluasi setelah 6 minggu dan 12 minggu.Pada evaluasi 6 minggu pasca TURP, 81% pasien dengan LUTS ringan, 15,7% dengan LUTSsedang, dan 2,9% dengan LUTS berat. Pada evaluasi kedua (12 minggu pasca TURP), terdapat88,6% pasien dengan LUTS ringan, 10% dengan LUTS sedang, dan 1,5% dengan LUTS berat(Bozdar dkk, 2010). Sampai saat ini belum ada penelitian yang menilai IPSS pasien BPH pascaTURP di Indonesia.Sebuah penelitian di Thailand mencoba mencari penyebab LUTS yang menetap setelahTURP. Hasil penelitian menunjukkan penyebab yang paling banyak adalah adanya hiperaktivitasdetrusor (54%), residual obstruksi bladder outlet (16%), kelemahan sfingter (8%), danhipokontraktilitas detrusor (4%) (Oelke dkk, 2012).2.1.7 Pemeriksaan KlinisPemeriksaan fisik berupa colok dubur dan pemeriksaan neurologis dilakukan pada semuapenderita.Yang dinilai pada colok duburadalah ukuran dan konsistensi prostat. Pada pasien BPH,umumnya prostat teraba licin dan kenyal.Apabila didapatkan indurasi pada perabaan, waspadaadanya proses keganasan, sehingga memerlukan evaluasi yang lebih lanjut berupa pemeriksaankadarProstat Spesific Antigen (PSA) dan transrectal ultrasound serta biopsy (Cooperberg dkk,2013).Selama ini volume prostat telah digunakan sebagai dasar dan kriteria untuk diagnose BPH.Menurut Terris (2002), pengukuran volume prostat sangat berguna untuk rencana terapi padapasien BPH (Terris dkk,2002). Roehrborn (2012) menyatakan bahwa perkiraan volume prostatmenggunakan colok dubur adalah tidak akurat,sedangkan MRI dan CT dapat lebih tepat untukmengukur volume prostat tetapi sayangnya pemeriksaan ini sangat mahal (Roehrborn dkk, 2012)

17Digital rectal examination (DRE) atau colok dubur secara rutin digunakan untuk mengukurvolume prostat, tetapi hasilnya underestimate dibandingkan dengan transrectal ultrasound(TRUS) (Roehrborn dkk, 2012)2.1.8 Pemeriksaan LaboratoriumDilakukan pemeriksaan urinalisis untuk menyingkirkan infeksi dan hematuria.Serumkreatinin diperiksa untuk evaluasi fungsi ginjal. Insufisiensi renal didapatkan dari 10% penderitadengan prostatism dan dibutuhkan pemeriksaan saluran kemih bagian atas. Pasien denganinsufisiensi renal memiliki resiko lebih tinggi untuk mengalami komplikasi pasca operasi.Pemeriksaan PSA serum biasanya dilakukan pada awal terapi namun hal ini masih kontroversi.(Cooperberg dkk, 2013).PSA adalah glikoprotein yang diproduksi terutama di sel epitel yang tersusun pada duktuskelenjar prostat.PSA terutama terdapat pada jaringan prostat, dan juga terdapat dalam jumlahkecil pada serum.Adanya kerusakan pada struktur jaringan prostat, seperti penyakit pada prostat,inflamasi, atau trauma, menyebabkan PSA lebih banyak memasuki sistem sirkulasi. Peningkatankadar PSA serum menjadi penanda penting dari berbagai penyakit prostat, termasuk diantaranyaBPH, prostatitis, dan kanker prostat (Caroll dkk, 2013).Nilai normal dari PSA adalah di bawah 4 ng/ml (Wadgaonkar, dkk., 2013). Dikatakantingkat inflamasi pada prostat berkorelasi positif dengan nilai PSA (Gui-zhong dkk, 2011).Kultur urin dilakukan untuk mengidentifikasi adanya infeksi saluran kemih. Dalamkeadaan normal, urin bersifat steril. Saluran kemih terdiri dari ginjal, sistem pengaliran (kaliks,pyelum, dan ureter), dan kandung kemih (penyimpanan urin). Pada wanita, urin keluar dari

18kandung kemih melalui uretra yang bermuara dekat dengan vagina. Pada pria, urin keluar darikandung kemih ke uretra melewati jaringan prostat (Shoskes dkk, 2011).Inflamasi pada jaringan prostat diklasifikasikan menurut gambaran histologi dan menurutagresivitasnya. Menurut gambaran histologi, tidak adanya gambaran inflamasi prostatdikategorikan menjadi derajat 0, derajat 1 adanya infiltrat sel inflamasi yang tersebar tanpa adanyanodul, derajat 2 terdapat nodul tanpa berhubungan satu sama lain, dan derajat 3 bila terdapat areainflamasi yang luas dengan penyatuan. Pasien BPH dengan inflamasi prostat dan derajatagresivitas prostat dapat digolongkan pada kelompok low-grade dan high grade berdasarkan skala4 poin untuk perluasan inflamasi intraprostat yang diajukan oleh Irani , et al (1997). Kelompoklow grade meliputi inflamasi kronis dan agresivitas grade 0 dan grade 1, Sedangkan kelompokhigh grade meliputi inflamasi kronis dan agresivitas grade 2 dan grade 3. (De Nunzio, 2011).Tabel 2.2. Derajat Histologis dan Agresivitas pada Inflamasi Prostat (Sciarra, 2007).2.1.9 PencitraanPencitraan saluran kemih bagian atas (IVP dan USG) dianjurkan apabila didapatkankelainan penyerta dan atau terdapat komplikasi misalnya hematuria, ISK, insufisiensi renal danriwayat batu ginjal. Sistoskopi tidak direkomendasikan untuk dianostik tetapi digunakan untuk

19terapi invasif. Pemeriksaan tambahan berupa cystometrogram dan profil urodinamik dilakukanpada pasien yang dicurigai memiliki kelainan neurologis. Pemeriksaan flow rate dan residu postmiksi merupakan pemeriksaan tambahan (Cooperberg dkk, 2013).2.2 Testosteron dan InflamasiTestosteron merupakan androgen yang paling penting pada manusia. Androgen adalahkelompok steroid yang mempunyai efek anabolik dan maskulinisasi baik pada laki-laki maupunwanita. Testosteron juga berfungsi meregulasi libido, energi, fungsi imunitas, perkembangan ototdan kesehatan tulang (Andrew, 2014).Gambar 2.3 Molekul Testosteron (Andrew, 2014)2.2.1 Sintesis / Pembentukan TestosteronPada laki-laki testosteron disintesis oleh sel Leydig dari testis dan merupakan sekshormon yang dominan. Sedangkan pada wanita testosteron disintesisdi ovarium dankelenjar adrenal. Sirkulasi testosteron terdapat dalam 3 fraksi utama yaitu testosteron bebas/ free testosterone / fT, testosteron yang berikatan dengan albumin dan Sex Hormone Binding Globulin (SHBG). Ketiga fraksi ini membentuk testosteron total (Jones, 2007). Padausia muda sebanyak 60% testosteron dalam bentuk SHBG, 38 % berikatan dengan albumin

20dan 2% terdiri dari fT. Sedangkan pada usia lanjuttestosteron dalam bentuk SHBGkadarnya meningkat hingga 80%, yang berikatan dengan albumin 19% dan 1% merupakanfree testosterone (Haren et al., 2002). Penuaan pada laki-laki ditandai dengan adanyapenurunan konsentrasi testosteron dalam sirkulasi. Defisiensi testosteron berhubungandengan peningkatan risiko DM tipe-2. Resistensi insulin sangat erat kaitannya dengan SMdan kadar sex hormon. Belakangan beberapa studi potong lintang melaporkanadanyahubungan antara kadar testosteron yang rendah dengan SM (Chaoyang et al., 2010).2.2.2 Regulasi Hormon TestosteronTestosteron diproduksi oleh sel Leydig di Testis dan inhibin B diproduksi oleh selSertoli di Tubulus Seminiferous melalui negative feedback inhibition dari LuteinizingHormone (LH) dan Follicle Stimulating Hormone (FSH). Produksi testosteron di bawahkontrol LH, sementara produksi sperma dibawah kontrol FSH. Kedua hormon pituitarytersebut (LH dan FSH) dikendalikan oleh Gonadotropin Releasing Hormone (GnRH).Gambar 2.4 Hormonal control of testosterone secretion (Pantalone et al., 2012)

212.2.3 Hormon testosteron dalam tubuhPada umumnya testosteron bertanggung jawab terhadap berbagai sifatmaskulinisasi tubuh. Bahkan selama kehidupan janin testis sudah distimulasi oleh korionikgonadotropin dari plasenta untuk membentuk sejumlah testosteron sepanjang periodeperkembangan janin dan selama 10 minggu atau lebih setelah kelahiran. Selanjutnya padadasarnya tidak ada testosteron yang dihasilkan selama masa kanak-kanak sampai kira-kirausia 10-13 tahun. Kemudian produksi testosteron meningkat dengan cepat dibawahrangsangan hormon-hormon gonadotropin hipofisis anterior pada awal pubertas dan berakhirsepanjang masa kehidupan, menurun dengan cepat diatas usia 50 tahun. Pada usia 80 tahunpenurunan hormon testosteron dapat hingga mencapai 20-50% dari kadar puncak (Andrew,2014).2.2.4 Manifestasi klinis defisiensi testosteronKeluhan dan gejala defisiensi testosteron dapat berupa disfungsi ereksi,menurunnya libido dan aktivitas seksual, kelelahan / cepat capek. Gejala yang lainnya dapatberupa depresi, sulit berkonsentrasi, iritabilitas, sulit tidur mengecilnya masa dan kekuatanotot. Perubahan secara fisik pada defisiensi testosteron, dapat berupa kelemahan otot, rambutrontok, perubahan distribusi fat (abdominal obesity). Gejala tersebut umumnya tidak spesifikoleh karena dapat juga dijumpai pada kondisi klinis yang lain (Pantalone et al., 2012).Defisiensi testosteron sering under diagnosis oleh karena tidak ada gejala dantanda yang spesifik. Gejala dan tanda defisiensi testosteron umumnya diketahui pada kondisiyang sudah lanjut sehingga akan mempengaruhi prognosis dan kualitas hidup penderita.Gejala dan tanda defisiensi testosteron dapat berupa; menurunnya libido, menurunnya

22aktifitas seksual, berkurangnya massa dan kekuatan otot, disfungsi ereksi, lemah / lowenergy dan depresi (Jones , 2007 ; Mendonca et al., 2014). Assosiasi yang substansial /signifikan yang banyak dilaporkan adalah antara kadar testosteron yang rendah denganrisiko penyakit kardiovaskuler, seperti misalnyaobesitas, resistensi insulin, inflamasivaskuler, hipertensi dan aterosklerosis (Bajos et al., 2010 ; Corona et al., 2011 ; Wang et al.,2011).Defisiensi testosteron belakangan banyak dibahas dan merupakan prediktor yangpenting dari kejadian kardiovaskuler di masa yang akan datang (Ohisson et al., 2011 ; Wanget al., 2011).Defisiensi testosterone merupakan proinflammatory state oleh karena jaringanadipose mensekresi berbagai substansi seperti sitokin proinflamasi, adipokin, FFA(FreeFatty Acid) dan estrogen. Semua substansi tersebut memberikan kontribusi padaperkembangan inflamasi prostat seperti halnya pada kondisi defisiensi androgen (Traish etal., 2009).Visceral fat merupakan jaringan yang aktif mensekresi (active secretory tissue)sitokin proinflamasi, adipokin, modulator biokimiawi dan faktor proinflamatori lainnyaseperti IL-6, IL-1β, PAI-1, TNFα, angiotensinogen, vascular endothelial growth factor(VEGF) dan serum amyloid A (Gambar 2.5) (Wang et al., 2011).Semua faktor tersebut memberikan kontribusi terjadinya inflamasi dan disfungsidari vaskuler sistemik maupun perifer (Reilly et al., 2004). FFA mengaktifasi nuclear factorκB pathways selanjutnya dihasilkan TNFα. TNFα mengaktivasi lipolisis diikuti denganmeningkatnya sintesis IL-6 dan macrophage chemoattractant protein-1 (MCP-1) yang akanmeningkatkan mobilisasi makrofag dan modulasi sensitivitas insulin. Peningkatan TNFα

23juga meningkatkan ekspresi molekul adesi pada endotelium dan sel otot polos vaskuler. IL-6menstimulasi sintesis C-reactive protein oleh hepatosit. Aromatase merupakan enzim yangmerubah testosteron menjadi estradiol terutama di jaringan adipose. Testosteron terbuktidapat mempengaruhi sensitivitas insulin, artinya testosteron dapat memodulasi secaralangsung sensitivitas insulin (Reilly et al., 2004 ; Wang et al., 2011). Kadar testosteron padapenderita Sindrom Metabolik dan kaitannya dengan komponen Sindrom Metabolik dapatdilihat pada gambar 2.5 (Wang et al., 2011)Clinical Relevance :MetabolicSyndromeVasculerdamage Angiotensinogen Adiponectin Insuline Resistence/Endothelial Dysfunction DM type 2 Stroke ErectileDysfunctionClassical Hypogonadism TdeficiencyEnlargeProstatHypothalamuspituitary GnRH LH FFA IL-6 TNF Insulin Leptin- LeydigCellfunction-- Estradiollevels Aromataseactivity inadiposityGambar 2.5 Interaksi antara kadar testosteron derajat inflamasi prostat(Wang et al., 2011)

242.3 Prostate Spesific Antigen (PSA) sebagai self-antigen terhadap derajat inflamasi.Pengukuran Prostate Spesific Antigen (PSA) telah digunakan secara luas untukmendeteksi dini keganasan dan memonitor terapi pada prostat. Perlu ditekankan bahwa PSAtidaklah spesifik untuk kanker prostat, namun PSA secara spesifik diproduksi oleh jaringanprostat. Kelainan pada prostat selain keganasan juga dapat mempengaruhi kadar PSA serum,seperti misalnya BPH atau prostatitis. (Amirrasouli dkk., 2010).PSA adalah glikoprotein yang diproduksi terutama di sel epitel yang tersusun pada duktuskelenjar prostat. PSA terutama terdapat pada jaringan prostat, dan juga terdapat dalam jumlahkecil pada serum. Adanya kerusakan pada struktur jaringan prostat, seperti penyakit pada prostat,inflamasi, atau trauma, menyebabkan PSA lebih banyak memasuki sistem sirkulasi. Peningkatankadar PSA serum menjadi penanda penting dari berbagai penyakit prostat, termasuk diantaranyaBPH, prostatitis, dan kanker prostat (Caroll, dkk., 2013).Nilai normal dari PSA adalah di bawah 4 ng/ml (Wadgaonkar, dkk., 2013). Beberapapenelitian menunjukkan bahwa tingkat inflamasi pada jaringan prostat berkorelasi positif dengannilai PSA. Inflamasi meningkatkan kadar PSA serum, penyebab paling memungkinkan adalahadanya kerusakan integritas dari duktus pada prostat yang mengakibatkan keluarnya PSA darilumen duktus dan acinus ke interstitial. (Gui-zhong, dkk., 2013).Salah satu penelitian awal mengenai kadar PSA dengan inflamasi histologis dilakukanoleh Brawn (1991), dengan kesimpulan bahwa inflamasi pada prostat menyebabkan kenaikankadar PSA serum. Penelitian oleh Irani (1997) menunjukkan adanya hubungan antara agresifitasinflamasi dengan peningkatan kadar PSA. Simardi (2004) menyimpulkan bahwa luasnyainflamasi berkorelasi dengan peningkatan PSA serum. Kandirali (2007) memodifikasi metodegrading dari Irani, dan menunjukkan adanya hubungan luas dan agresifitas dari inflamasi pada

25prostat dengan peningkatan kadar PSA dan PSA density (PSAD) serta penurunan kadar free PSA(fPSA). Gui-zhong (2013) menggunakan klasifikasi prostatitis dari National Institute of Health(NIH), menunjukkan perluasan dan derajat inflamasi berhubungan dengan peningkatan kadarPSA serum. (Gui-zhong, dkk., 2013).Pemeriksaan PSA serum yang umum dilakukan adalah PSA serum total (tPSA).Perbandingan PSA serum total dengan volume prostat disebut sebagai PSA density (PSAD).Sebagian besar PSA pada plasma berikatan dengan inhibitor serine protease seperti α1antichymotrypsin, α1-protease inhibitor, dan α2-macroglobulin. 10%-30% dari PSA total (tPSA)tidak berikatan dengan protein serum, disebut dengan PSA bebas (free PSA/fPSA). Rasio fPSAdengan tPSA (fPSA/tPSA) disebut sebagai persentase fPSA. Beberapa penelitian menunjukkanadanya persentase fPSA yang lebih rendah pada pasien dengan kanker prostat. Hal ini dapatdigunakan sebagai pemeriksaan yang lebih spesifik untuk mendeteksi kanker prostat. Partin, dkkmelaporkan bahwa f/tPSA pada serum dapat lebih akurat dalam membedakan kanker prostatdengan penyakit nonmalignansi sehingga dapat menghindari adanya biopsi yang tidak perlu.Nilai normal f/tPSA yang direkomendasikan adalah 0,2-0,25. (Amirraouli dkk., 2010).Akhir-akhir ini terdapat dugaan bahwa PSA merupakan suatu antigen yang menjadi salahsatu pencetus terjadinya proses inflamasi pada jaringan prostat. Sebuah penelitian pada pasiendengan prostatitis, ditemukan adanya reaksi CD4 sel T dengan plasma seminal, di mana antigenyang dikenali berasal dari postat. CD4 sel T pada pasien dengan prostatitis memberikan responproliferatif terhadap PSA (Ponniah, 2000).Sampai saat ini, penyebab prostatitis kronis atau sindrom nyeri pelvis kronis masih belumdiketahui. Sejak lama, infeksi telah digambarkan sebagai penyebabnya. Namun padakenyataannya, banyak pasien dengan kronik prostatitis gagal diterapi dengan obat antibakterial.

26Hipotesa bahwa prostatitis kronis atau sindrom nyeri pelvis kronis merupakan sebuah penyakitautoimun didukung oleh beberapa hasil observasi. Pertama, sifatnya yang kronis, berulang danepisodik konsisten dengan penyebab autoimun. Kedua, umumnya pada jaringan prostatditemukan infiltrat dari sel-sel inflamasi. Penyebab adanya infiltrat tersebut, dan implikasi darikeberadaannya masih belum diketahui dengan pasti. Yang ketiga, telah dibuktikan bahwa CD4sel T pad

prostat, ahli urologi membagi menjadi 3 lobus yaitu 2 lobus lateral dan 1 lobus medial. Ukuran prostat pada pemeriksaan rectal toucher (RT) memiliki korelasi yang kurang terhadap timbulnya gejala, karena pada RT lobus medial kurang atau tidak teraba. Komponen obstruksi dinamik menjelaskan berbagai