Transcription
Page 1 of 8KUMPULAN PERTANYAAN DAN JAWABAN CPOB#PERTANYAANI1.MANAJEMEN MUTUApakah Annual ProductReview (APR) merupakanvalidasiprosesretrospektif?2.Bagaimana cara memantausuhu pada proses distribusiproduk yang menggunakanjasa gJawab Pengawasan Mutuharus seorang apoteker ?2.Apayangdimaksuddengan kompetensi paraApotekerPenanggungJawab di produksi sediaanfarmasi?JAWABANAPR tidak sama dengan Validasi Proses Retrospektif, tapidata APRdapat digunakan untuk validasi retrospektif,dengan ketentuan dapat “menjawab” semua parameter yangditentukan dalam protokol validasi retrospektif.(Pedoman CPOB Edisi 2012 menggunakan istilah ProductQuality Review (PQR)/ Pengkajian Mutu Produk (PMP) untukAPR).a. Cara memantau suhu pada proses distribusi produk yangmenggunakan jasa ekspedisi, antara lain dengan:melakukan pemetaan suhu selama transportasi di dalamcontainer pengiriman oleh jasa ekspedisi untukmenentukan posisi terburuk;melakukan pemantauan suhu selama perjalanan diposisi terburuk; dengan memasang termometerpemantau/pencatat (data logger) atau termometer maxmin.b. Penggunaan jasa ekspedisi dapat dikategorikan dalamKegiatan Kontrak (Pedoman CPOB Edisi 2012 Aneks 12)menyebutkan bahwa:Kontrak tersebut hendaklah menegaskan tanggaungjawab masing-masing pihak, termasuk ketaatan tehadapprinsip-prinsip CDOB.Tiap penerima kontrak hendaklah memenuhi ketentuanyang tercantum dalam Pedoman CDOB tersebut.Penerima kontrak hendaklah diaudit secara berkala.JAWABANa. Menurut PP No. 51 Tahun 2009 Tentang PekerjaanKefarmasian Pasal 9 Ayat 1 Penanggung JawabPengawasan Mutu harus seorang apoteker.b. Pedoman CPOB Edisi 2012 menyebutkan bahwa:Kepala bagian Pengawasan Mutu hendaklah seorangapoteker terkualifikasi dan memperoleh pelatihan yangsesuai, memiliki pengalaman praktis yang memadai danketerampilan manajerial sehingga memungkinkan untukmelaksanakan tugasnya secara profesional.Menurut PP No. 51 Tahun 2009 Tentang PekerjaanKefarmasian Pasal 37, apoteker harus memiliki sertifikatkompetensi profesi yang akan diatur dalam peraturan menteri.Namun, sementara belum ada peraturan yang dimaksud,industri farmasi dapat mengukur kompetensi denganmengacu pada Pedoman CPOB Edisi 2012 Butir 2.5; 2.6 dan2.7. Apoteker Penanggung Jawab hendaklah memperolehpelatihan yang sesuai, memiliki pengalaman praktis kinkanuntukmelaksanakantugassecaraprofesional.
Page 2 of 8#PERTANYAANIIIBANGUNANDANFASILITASBerapa “nilai minimumstandard” jumlah mikrobaudara di ruangan yangboleh ditetapkan sendiriyakni Kelas E?1.JAWABAN“Nilai minimum standar” tidak ditetapkan karena tergantungjenis produk dan spesifikasi mikroba yang ditetapkan dalammasing-masing produk/ sediaan oleh industri sendiri.(Catatan: Di Amerika Serikat dan Eropa, persyaratanmikrobiologis untuk sediaan krim dan cairan sudahditetapkan dalam farmakope).Bagaimana jika industrifarmasimenetapkanjumlah angka yang tinggi?Di Indonesia ketetapan diserahkan kepada ikasimikrobiologis yang ditetapkan dalam masing-masingproduk/ sediaan.2.Sistem tata udara denganaliran udara manakah yangsesuai Pedoman CPOB2012;apakahHVACdengansistemkoridorbertekanan udara positifatau negatif?3.Bila industri farmasi yangsudahmemilikisistemHVAC namun inlet danoutlet-nyatidaksesuaiPedoman CPOB, apakahindustri harus melakukanrenovasi HVAC?Filter jenis apa yang harusdigunakan pada sistemHVAC di fasilitas nonsteril,di mana terpasang 1 (satu)AHU yang digunakan untukbeberapa ruang produksidengan multi produk?Bagaimanakah desain pintudarurat (emergency door)pada ruang aseptis?Apakahudarayangdipasok ke laboratoriummikrobiologiyangdigunakan hanya untuk ujiidentifikasi(bukanujisterilitas) harus melewatifilter tetisberpotensi tinggi onhormon?Pedoman CPOB Edisi 2012 merekomendasikan sistemkoridor bersih (untuk sediaan padat, nonsteril), di manatekanan udara di koridor lebih tinggi daripada tekanan udaradi ruang proses produksi, sehingga aliran udara terjadi darikoridor ke ruang produksi. Semua barang yang dibawamelalui koridor tetap dalam keadaan bersih / tidakterkontaminasi oleh (partikel) bahan/ produk dari ruang-ruangproduksi. Untuk sediaan steril direkomendasikan koridorbertekanan udara negatif relatif terhadap ruang produksi demiperlindungan pada proses kritis yang sensitif terhadapkontaminan mikroorganisme.Apabila sistem HVAC tidak dapat memenuhi persyaratanparameter kualifikasi (perbedaan tekanan udara; frekuensipertukaran udara; pola aliran udara, bila perlu; wakturecovery; uji integritas filter HEPA), industri harusmempertimbangkan perubahan pada desain.4.5.6.7.Sistem HVAC yang menggunakan 1 AHU melayani beberaparuang produksi:dengan udara yang diresirkulasi harus memasang HEPAfilter H13 (efisiensi 99,95%) sebagai filter akhir;dengan udara yang dibuang 100 % (single pass)memasang F8 (EN 779 90 % ASHRAE 52/76) sampaidengan F9 (85 %EN 1822 atau 95 % ASHRAE 52/76).Sama dengan pintu darurat lain, desain harus memastikankerapatan pintu namun mudah terbuka apabila didorong daridalam dan hanya dapat dibuka dari dalam.Direkomendasikan laboratorium mikrobiologi yang digunakanhanya untuk uji identifikasi dilengkapi unit LAF berlatarbelakang ruang dengan minimal Kelas D.Dalam produksi sediaan yang mengandung kortikosteroida,fasilitas yang perlu dipisah dari fasilitas produksi nonhormonadalah unit untuk produksi hormon seks (hormon kelamin)seperti estrogen, progesteron dan turunannya.Namun perlu diberi perhatian pada pelaksanaan validasipembersihan alat/mesin yang digunakan memproseskortikosteroid; pelaksanaan produksi secara campaign;personil menggunakan APD yang sesuai.
Page 3 of 88.Apakah ruang samplingharus dilengkapi denganunit LAF?9.Apa yang disebut recoverytime?10.Bagaimanakahcaramenghitung jumlah partikeludara?Ruang sampling untuk pengambilan sampel bahan yangdigunakan untuk produksi nonsteril harus memenuhipersyaratan kebersihan kelas E (seperti untuk fasilitasproduksi); dan direkomendasikan Ruang Samplingdilengkapi dengan sampling booth (contoh desain lihatPOP CPOB 2006, Lampiran 3.22 dan 3.32). Unit LAF atauuni directional air flow (UDAF) dari sampling boothberfungsi untuk menjamin perlindungan bahan terhadaprisiko kontaminasi dan keamanan operator.Pengambilan sampel produk steril yang diproses secaraaseptis hendaklah dilakukan di ruang kelas A/B.Pengambilan sampel bahan nonsteril untuk produksiproduk steril yang diproses dengan sterilisasi akhir dapatdilakukan di ruang kelas D; pengambilan sampel bahansteril dilakukan di ruang Kelas C.Recovery time adalah waktu yang diperlukan oleh suatusistem HVAC untuk mencapai kembali kondisi at rest kelaskebersihan ruangan yang “dilayaninya” setelah ruanganterkait digunakan untuk proses produksi.Ruangan-ruangan yang memerlukan ketentuan recovery timeadalah Ruang Sampling, Ruang Timbang, Ruang PembuatanProduk Steril (A, B, C dan D).Lihat Pedoman CPOB 2012 Aneks 1 Butir 6 dan 7 Untukpengukuran rutin volume sampel total yang diambil tidak3kurang dari 1 m untuk kelas A dan B dan dianjurkan jugauntuk kelas C.Partikel udara diukur dengan alat khusus yang disebut(airborne) particle counter. Jumlah partikel in-operation pastimeningkat. Yang harus dilakukan adalah menghitung partikelpada periode set up, proses pengisian, dan recovery timesesudah operation (harus kembali pada posisi semula) .11.Pelaksanaan kualifikasi sistem pengolahan air (SPA)terdiri dari 3 fase. Jika modifikasi dilakukan terhadapsistem (yang sudah dikualifikasi), apakah harus dilaksanakan kembali kualifikasi3 fase tersebut?Pertanyaan tidak menjelaskan bagian apa saja dari sistemSPA yang dimodifikasi. Apabila keseluruhan sistem (unitpengolahan dan sistem distribusi air) yang dimodifikasi, makakualifikasi 3 fase dilakukan. Apabila hanya sebagian sistemyang dimodifikasi, pelaksanaan kualifikasi dilakukanberdasarkan kajian risiko terhadap sistem.Rekualifikasidapat terdiri dari 3 fase (untuk modifikasi unit pengolahansaja) atau 1 fase (untuk modifikasi sistem distribusi saja),namun penetapannya didasarkan pada hasil gaimanakahair shower?kualifikasiPenggunaan / tujuan pemasangan air shower harusdipertimbangkan dan tidak dianjurkan untuk digunakan padasaat masuk ruangan tetapi bila mau keluar ruangan “berisiko”.Dalam rangka kualifikasi harus ditetapkan kriteria penerimaan(acceptance criteria) “kebersihan” pakaian setelah melewatiproses “air showering”. Parameter kritis ( yakni jumlah danposisi nozzle penyembur serta kecepatan semburan/ tiupandan tarikan/ hisapan udara) diukur dan ditetapkan untukmencapai acceptance kriteria tsb.
Page 4 of 8#PERTANYAANVSANITASIHIGIENE1.Bagaimana cara sterilisasilarutan desinfektan?Sterilisasi larutan desinfektan dilakukan biasanya denganfiltrasi melalui filter steril (sterilising filter) berpori 0,22 µ ataubila memungkinkan sterilisasi cara panas basah (sterilisationby moist heat) menggunakan otoklaf, tergantung sifat/ jenisdesinfektan.2.Bagaimanakahmetodepengujian residu deterjenyang digunakan dalamproses pembersihan?Residu deterjen diuji melalui antara lain:1. analisis kimia yang spesifik terhadap zat kimia deterjendalam jumlah yang sangat kecil atau;2. metode Total Organic Carbon (TOC);3. “Uji Busa” (Foam Test);4. spektrofotometri.#PERTANYAANJAWABANVII1.PENGAWASAN MUTUApakahpolasampling(pengambilansampel)bahan awal hanya berlakuuntuk produk nonsteril dansupplier baru?Bagaimana pola samplingbahan awal untuk produksteril?Metode apa saja yangboleh digunakan untukpengujian?2.JAWABANDANPola sampling yang sama berlaku untuk semua bahan awalnonsteril dan steril.3.Apakahalatyangdigunakanuntukpelaksanaan uji endotoksinharus didepirogenisasi?Metode yang diaplikasikan minimal ekuivalen dengan metoderesmi yakni metode dari Farmakope Indonesia, USP, BP, EP,JP terbaru atau bila bukan dari kompendial resmi harusdivalidasi secara komprehensif.Ya. Karena bila alat berkaitan tidak didepirogenisasi tentuada risiko bahwa hasil pengujian menunjukkan falseendotoxine-positive akibat zat endotoxin yang berasal darialat tersebut, bukan dari larutan uji.#PERTANYAANJAWABANVIIIINSPEKSI DIRI, AUDITMUTU DAN AUDIT &PERSETUJUAN PEMASOKPadaauditeksternalterhadap vendor, apakahpemasokperludiberisosialisasi sehingga tidakmenolak untuk diinspeksi?Beberapa industri penerimatol tidak bersedia untukdiaudit.Bagaimanamenyikapi hal ini?1.2.Biasanya pemasok bahan (yang berniat baik) sudah mengertidan tidak menolak untuk diaudit. Adalah tugas dan tanggungjawab calon pembeli – bukan Pemerintah /BPOM - untukmemberi penerangan (“sosialisasi”), bila perlu, agar vendoraudit/ inspeksi tidak ditolak.Penerima Kontrak harus bersedia diaudit oleh PemberiKontrak baik dalam rangka penunjukan maupun secara rutinpasca penunjukan (yang harus tercakup dalam Surat Kontrak)yang antara lain untuk menentukan apakah (calon) PenerimaKontrak memiliki kapasitas (penyimpanan, produksi dll.) dankompeten melakukan proses pembuatan produk sesuaiCPOB dan standar Pemberi Kontrak. Ingat bahwa yangbertanggung jawab terhadap mutu produk adalah tetap
Page 5 of 8Pemberi Kontrak. Jadi apabila calon Penerima Kontrak tidakbersedia diaudit, Pemberi Kontrak seharusnya tidakmenunjuk/mengikat perjanjian kontrak dengan IS KONTRAKApa ada persyaratan bagipenerima analisis rima Kontrak harus memiliki Sertifikat CPOB atauakreditasi dari lembaga akreditasi nasional yang mencakupruang lingkup pengujian dan bersedia diaudit oleh PemberiKontrak baik dalam rangka penunjukan maupun secara rutinpasca penunjukan (tercakup dalam Surat Kontrak) yangantara lain untuk menentukan apakah kompeten melakukananalisis/pengujian terkait. Yang bertanggung jawab terhadapmutu produk (yang diuji berdasarkan kontrak) tetap IApaprasyaratuntuk Semua bahan (bahan awal, bahan pengemas), alat (mesinmelakukan validasi proses? mesin produksi, alat-alat ukur), sistem-sistem(HVAC,pengolahan air dan uap bersih serta udara bertekanan, bilabersentuhan dengan produk) dan metode pengujian yangdigunakan dalam proses pembuatan yang akan divalidasiharus dikualifikasi dan/ atau divalidasi lebih dahulu; bila tidak,langkah validasi proses tidak valid.1.2.JAWABANBerapa bets sebaiknyayang digunakan untuk melakukan validasi retrospektif?Apakah setelah dilakukanmedia fill untuk produkaseptis, tidak perlu lagidilakukan validasi proses?Validasi proses retrospektif: 10-30 bets berurutan.4.Apakah validasi uji sterilitasperlu dilakukan untuk tiapproduk steril atau hanyauntuk yang dianggap worstcase saja?Validasi uji sterilitas harus dilakukan untuk tiap produk sterildan masing-masing kekuatan dengan pertimbangan bahwapenetapan worst case sulit.5.Bagaimanakah ketentuanvalidasi pembersihan bagfilter untuk fluid bed drier?Ketentuan validasi pembersihan bag filter sama denganketentuan validasi pembersihan mesin/peralatan yang lain.Namun pengambilan sampel tidak bisa dengan cara apustetapi dengan cara bilas.3.Kita harus memisahkan arti media fill dari validasi proses:Media fill adalah validasi proses aseptis untuk membuktikanbahwa prosedur dan semua langkah proses yang dilakukanmemberikan “sterility assurance”; sedangkan validasi prosesadalah untuk membuktikan kehandalan proses dan kinerjamesin untuk masing-masing produk terkait.
Page 6 of 8Pembersihan filter bag yang digunakan untuk lebih dari satuproduk (multy purpose) harus divalidasi. Bag filter yang“product dedicated” tidak memerlukan validasi pembersihan(yang memastikan pengeliminasian cross-contamination).Sedangkan produk toksis harus menggunakan dedicated imanapersyaratanpakaian dan personil padavalidasi proses aseptik /media fill?1.2.Apakahpersonil harusmandi setelah keluar dariarea produksi?3.Apakah ruang kelas A danB harus kedap udara?4.Bagaimanapersyaratanpertukaran udara untukkelas B? Karena pada saatpemasanganHVAC,kontrakor mengusulkan 100kali/jam(mengingatsemakin besar frekuensipertukaran udara, semakinbanyak partikel terlepasdari dinding, lantai)Berapabatasjumlahpartikel udara dalam areauntuk pembuatan/ pengisiandry injections?5.6.7.Dalam pembuatan injeksicair nonbetalaktam secaraaseptis apakah pencampuran/pemrosesan bahantambahan (eksipien) danzat aktif dilakukan di kelasA atau C?Pada saat validasi h 6 bulan (revalidasi),JAWABANKarena validasi dengan media fill adalah “menyimulasi” prosesaseptik yang reguler, semua kondisi operasional – termasukpersyaratan pakaian dan personil - harus identis dengankondisi proses aseptik “reguler”. Lihat Pedoman CPOB Edisi2012 dan Petunjuk Operasional Penerapan CPOB Edisi 2006Aneks 1 Butir 41 - 47.Tidak diharuskan personil mandi setelah keluar dari areaproduksi, kecuali bila meninggalkan area pembuatan produkyang mengandung antibotika tertentu (misal betalaktam),hormon seks dan zat berpotensi sangat tinggi yang lain.Tidak. Kita harus menjaga agar personil termasuk yangbekerja di ruang-ruang kelas A dan B tetap bisa bernafas /mendapat cukup oksigen, jadi perlu udara masuk dan keluar.Kedap udara berarti tidak ada udara masuk dan tidak adaudara keluar.Kelas B direkomendasikan minimal 40-60 kali/jam.Perlu dikaji dasar yang dirujuk kontraktor tersebut untukmenetapkan persyaratan 100 kali/jam. Nilai pertukaran udara20 kali/jam adalah acuan minimal, dan tidak mungkin dapatdicapai kebersihan kelas B apabila hanya 20 kali/jam. Padarevisi Pedoman dan POP CPOB 2006, lampiran 3.5a angka20 kali akan diganti.Sudah ditetapkan di Pedoman CPOB. Pengisian padapembuatan dry injection dilakukan di area kelas kebersihan Adengan latar belakang kelas B. Pengujian dilakukan padasaat “at rest” dan saat operasional yaitu pada saat mesin setup (belum menggunakan produk). Waktu proses removal hpenghentian operasi dalam waktu tertentu jumlah partikelsegera kembali ke kondisi “at rest” , harus rutandilakukan di klas C. Pengisian ke dalam wadah akhir (filling) dikelas A berlatar belakang kelas B.Pada simulasi yg tidak memenuhi syarat harus dilakukaninvestigasi untuk menemukan akar penyebab masalah TMS.Hasil investigasi akan menentukan tindak lanjut yang diambiltermasuk pengulangan simulasi bila perlu atau penanganan
Page 7 of ananproduk yang ada?8.Pada saat penimbanganbahan baku steril apakahdiperlukan dust collector?9.Apakah di dalam ruangkelas kebersihan A bolehada interkom?10.Untuk produksi hanya satujenis produk, bagaimanacara/frekuensipembersihan peralatan /mesin?Apakah alat dan mesinmixing harus disterilkanuntukprodukdengansterilisasi akhir?11.terhadap bets/produk yang dihasilkan sebelum pelaksanaanmedia fill yang gagal.Bila semua hasil pemantauan mikroba terhadap udara ruangproduksi (air sampler dan cawan papar), personil yangbekerja, pemantauan proses sterilisasi dan uji sterilitasmenunjukkan hasil yang bagus, produk dapat diluluskanapabila:hasil investigasi di atas menyatakan penyebab kegagalanmedia fill tidak berkaitan dengan proses (non-processrelated) dan hasil pengulangan media fill dinyatakan lulus;danhasil pengujian ulang (dua kali pengujian normal)terhadap produk yang diproduksi pada kurun waktutersebut dinyatakan lulus.Selama belum ada pembuktian tersebut, produk yangdiproduksi sejak validasi terakhir yang memenuhi syaratsampai dengan validasi yang tidak memenuhi syarattermasuk yang di pasar dikarantina.Tergantung desain unit LAF yang dipasang. Apabila unit LAFtelah didesain sedemikian rupa sehingga debu yang terciptadiarahkan ke bagian unit LAF yang berfungsi menghisap/mengumpulkan debu, maka dust collector tidak diperlukan.Tidak boleh ada interkom karena konstruksinya mengandungrisiko menampung / menyimpan debu dan kuman; dan belumada cara pembersihan dan sanitasi yang tepat untukinterkom. Namun suatu voice of comunicator yang dilengkapiselaput tembus suara tapi tidak tembus partikel dapatdipasang sebagai alternatif.Harus ditentukan batas sampai setelah berapa bets peralatantersebut harus dibersihkan; penentuan ini harus ditunjangdengan bukti/validasi.Alat mixing untuk pembuatan produk dengan sterilisasi akhirtidak perlu disterilkan, namun harus dicuci kemudian dibilasakhir dengan WFI. Prosedur pembersihan harus divalidasidan dibuktikan bahwa kandungan mikroba yang terdeteksipada permukaan alat tidak melebihi jumlah tertentu (mis. 252CFU/25cm ); namun demikian disarankan bahwa semuaperalatan yang akan digunakan untuk memproses produk,meskipun disterilisasi akhir, disterilkan sebelum digunakanuntuk menekanbioburden; dengan demikian prosessterilisasi akhir produk (yang telah divalidasi) tidak akan“dibebani” oleh bioburden peralatan yang dapat bervariasi.12.Pada proses sterilisasiinfus,apakahharusomenggunakan suhu 121 Cselama 15 menit?Sesuai monografi farmakope, produk (termasuk bahanpengemasnya) yang stabil-panas (heat stable) harusOdisterilisasi pada suhu 121 C selama 15 menit Produk(termasuk bahan pengemasnya) yang panas-labil (heat labil)dapat disterilkan pada suhu lebih rendah yang setara untukmemberikan minimal FO 8 menit dan SAL (Sterility Assurance-6Level) 10 .13.Bagaimanamemastikanbahwa bioindikator yangdigunakantidakmemberikan hasil “falsepositive”?Jumlah mikroba yang terkandung dalam bioindikator yangdigunakan harus diketahui.
Page 8 of 814.15.16.Sediaan tetes mata tidakmemerlukan pemeriksaanendotoksin; apakah padaair yang digunakan untukprosesproduksiharusdiperiksa endotoksin?Bagaimana cara penyaringan produk yang akandiisikan secara aseptis?Untukproduksterilantibiotika, jika validasimedia fill sudah memenuhisyarat, apakah tetap harusdilakukan uji sterilitas?Untuk sediaan tetes mata air murni yang digunakan minimaladalah Purified Water - PW (Air Murni) yang disaring melalui0,2µm filter, dan persyaratan endotoksin tidak relevan untukobat tetes mata.Tapi, jika air yang digunakan untuk sediaan tetes matatersebut diklaim sebagai WFI maka pemeriksaan yangdilakukan pada air harus sesuai dengan spesifikasinya; jaditermasuk pemeriksaan endotoksin.Direkomendasikan melakukan filtrasi serial (seri, bukanparalel) melalui filter 0,2µm kemudian lakukan uji keutuhan(integrity test) terhadap filter.Ya, keduanya harus dilakukan sebagai bagian dari I KLINIS1.Apakah ada fasilitas untuk Produksi obat/sediaan jenis apapun yang akan dikonsumsiproduk obat investigasiharus dilakukan dalam fasilitas sesuai Sertifikat CPOB; dalamhal ini fasilitas untuk produksi obat investigasi harus yangsudah disertifikasi untuk sediaan terkait.OBATUNTUK
ditetapkan dalam farmakope). Di Indonesia ketetapan diserahkan kepada masing-masing industri dengan ketentuan memenuhi spesifikasi mikrobiologis yang ditetapkan dalam masing-masing produk/ sediaan. 2. Sistem tata udara dengan aliran udara manakah yang sesuai Pedoman CPOB 2012 .
